La nueva guía de Evaluación del Riesgo Ambiental (ERA) de medicamentos de uso humano entró en vigor el 1 de septiembre de 2024, sustituyendo a la versión anterior de 2006. En esta actualización se refuerza la base científica, se incorporan estudios adicionales y se fomenta el uso de bibliografía para reducir la experimentación animal.
Desde la publicación de la Directiva 2001/83/CE, toda solicitud de autorización de comercialización para medicamentos de uso humano debe incluir una evaluación del posible impacto ambiental del medicamento. Este requisito fue reforzado por la Directiva 2004/27/CE, que introdujo de forma explícita la obligación de presentar una ERA. Dicha obligación legal se concretó en 2006, cuando la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó la guía EMEA/CHMP/SWP/4447/00, estableciendo un marco detallado para la elaboración y presentación de la ERA.
Sin embargo, tras casi dos décadas con esta guía, la creciente evidencia científica, el avance en metodologías ecotoxicológicas y analíticas, así como la creciente preocupación por los contaminantes emergentes, han hecho necesaria su revisión.
La nueva versión tiene como objetivo principal reforzar la solidez científica del proceso de evaluación del riesgo, reducir ambigüedades y facilitar la armonización con otras normativas relevantes, como REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) y las guías de la OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development).
Aunque el resultado de la ERA no puede suponer la denegación de una autorización de comercialización, sí puede implicar la inclusión de medidas de mitigación del impacto en la ficha técnica y el prospecto. Por lo tanto, su correcta aplicación tiene implicaciones regulatorias relevantes.
Cambios principales respecto a la guía anterior
Se mantiene el esquema de Fase I y Fase II, pero se clarifican los criterios de paso mediante un árbol de decisión actualizado. Se añaden supuestos en los que se requiere avanzar directamente a Fase II para sustancias con actividad endocrina y antiparasitarios (excepto antiprotozoarios), independientemente del valor de la concentración ambiental prevista (predicted environmental concentration, PEC). La evaluación de la persistencia, bioacumulación y toxicidad (PBT), aunque sigue como vía independiente de las Fases I y II, se ha reforzado con criterios más precisos conforme al Reglamento (CE) n.º 1907/2006 (REACH).
En el caso de profármacos, se clarifica la necesidad de evaluar el metabolito activo (>50 % de conversión y <50% de excreción como profármaco).
Se detallan nuevos estudios, incluyendo estudios de solubilidad y disociación en agua, estudios en organismos del sedimento, y estudios de intoxicación secundaria, siguiendo normativa OECD.
La evaluación de toxicidad sobre la comunidad microbiana de plantas de tratamiento de aguas residuales se extiende a cualquier sustancia (no solo antibióticos).
La guía promueve el desarrollo de modelos computacionales predictivos (QSAR y read-across), pero aclara que, por el momento, no sustituyen a los estudios experimentales requeridos.
Se clarifica que, además del paso directo a Fase II para sustancias con actividad endocrina y antiparasitarios (excepto antiprotozoarios), se requieren ensayos específicos para las sustancias con actividad endocrina. En cuanto a los antibacterianos, no tienen un paso directo a Fase II pero sí requieren ensayos específicos (tailored testing).
Los datos de consumo o estimaciones de venta de los medicamentos ya no se contemplan como método de justificación para no realizar una ERA completa, ni pueden utilizarse para cálculos de refinamiento del PEC.
Se enfatiza la posibilidad de usar datos de estudios publicados y se potencia el uso de datos protegidos mediante acuerdos previos con otros titulares de autorización de comercialización en línea con las 3R (Reducción, Reemplazo, Refinamiento. Los estudios deben seguir protocolos OECD marcados en la guía u otros protocolos internacionales comparables, siempre bajo buenas prácticas de laboratorio (GLP).
Se elimina la posibilidad de eximir la realización de la ERA para medicamentos genéricos. Sin embargo, en caso de que no se llegara a un acuerdo para compartir datos, si una autoridad nacional competente consideró satisfactoria una ERA de un referente, generalmente no se requerirá repetir estudios si se puede justificar que las conclusiones de esa ERA siguen siendo aplicables al producto genérico.
Cuando se identifica un riesgo, se proponen frases de mitigación ambiental en la ficha técnica y el prospecto, orientadas al uso y eliminación responsable del medicamento.
Implicaciones prácticas para la industria farmacéutica
La posibilidad de un ERA bibliográfico permite a la industria aprovechar datos existentes, tanto de estudios publicados como de ensayos previos de otras compañías (mediante previo acuerdo).
Es fundamental planificar con antelación qué estudios serán necesarios, ya que algunos requieren largos plazos para completarse. Asimismo, una planificación temprana permite determinar qué estudios pueden evitarse, ya sea mediante referencia a la literatura o mediante acuerdo con compañías que llevaron a cabo esos estudios.
Las compañías de genéricos pueden referirse a la ERA previa del producto de referencia (previo acuerdo de uso con el titular de autorización correspondiente), siempre que las condiciones de uso no cambien. Si hay cambios relevantes, como una nueva indicación que pueda conllevar aumento de la exposición ambiental, podrían requerirse nuevos estudios.
La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) se adhiere a esta guía europea, por lo que todas sus secciones son de aplicación. La única diferencia, si se requiere refinar el Fpen (fracción de la población que recibe el medicamento), se emplearán los datos de prevalencia específicos del Reino Unido para la indicación correspondiente.
Consideraciones regulatorias y limitaciones
La guía es de aplicación para todas las nuevas solicitudes presentadas a partir del 1 de septiembre de 2024. Las variaciones tipo II deberán actualizar la ERA solamente si suponen un incremento de exposición ambiental. Para los expedientes en transición, se recomienda solicitar asesoría científica a la EMA o autoridades nacionales. La detección de un riesgo potencial no implica denegar la aprobación, pero sí conlleva adoptar medidas de mitigación.
La guía se centra en los riesgos asociados al uso, almacenamiento y eliminación de medicamentos humanos, sin contemplar la producción industrial. Asimismo, quedan excluidos los medicamentos que contienen organismos modificados genéticamente (GMO), que se rigen por sus propias normativas.
Conclusiones y perspectivas futuras
La nueva guía de ERA de la EMA representa un gran avance, al ofrecer criterios más claros y mayor apertura al uso de datos bibliográficos. Con ello se optimizan recursos, se reduce la experimentación animal y se integran las consideraciones ambientales en la estrategia regulatoria de manera más eficiente, atendiendo a la creciente preocupación por la contaminación farmacéutica.
Aunque la ERA no tiene carácter vinculante para la aprobación, sí conlleva implicaciones relevantes en el etiquetado y la percepción ambiental del producto y fomenta la responsabilidad de la industria farmacéutica en el cuidado del medioambiente y el desarrollo sostenible.
Se debate una aplicación más estricta de la ERA en la legislación farmacéutica de la UE, a partir de 2028, hasta el punto de que la MAA podría ser rechazada si la documentación ambiental es insuficiente. Asimismo, se debate la creación de una base de datos centralizada de las sustancias, y esto simplificaría el proceso, pero no eliminará la obligación de presentar la ERA.
Referencias
Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use - Revision 1: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-environmental-risk-assessment-medicinal-products-human-use-revision-1_en.pdf
Overview of comments received on the ’Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use’ (EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1): https://www.ema.europa.eu/en/documents/comments/overview-comments-received-guideline-environmental-risk-assessment-medicinal-products-human-use-emea-chmp-swp-4447-00-rev-1_en.pdf
Zinken JF, Pasmooij AMG, Ederveen AGH, Hoekman J, Bloem LT. Environmental risk assessment in the EU regulation of medicines for human use: an analysis of stakeholder perspectives on its current and future role. Drug Discov Today. 2024;29(12):104213. doi:10.1016/j.drudis.2024.104213