Pharma 4.0: niveles de madurez digital para obtener el control del proceso en tiempo real

En el ISPE se está trabajando para definir un modelo operativo que aplique el concepto de Industria 4.0 a las plantas farmacéuticas. Uno de los pilares del modelo es la madurez digital. La digitalización de todas las operaciones de la planta es un proceso secuencial. En este artículo utilizamos la monitorización de los procesos de fabricación (C/OPV) para visualizar cómo la madurez digital permite introducir nuevas funcionalidades al proceso y con ello nuevas oportunidades: ahorros en tiempo de ciclo/energético, validación en continuo y finalmente la liberación en tiempo real.

El avance hacia el concepto Smart Factory de las plantas farmacéuticas es una realidad que se ha visto aumentada y acelerada por la pandemia por COVID-19. La necesidad de la continuidad del suministro de medicamentos a la sociedad, no digamos de las vacunas, ha hecho avanzar la adopción de sistemas en muchas empresas para trabajar en remoto. Gracias a ellos ha sido posible, tanto la comunicación entre equipos de trabajo, como la interacción con los sistemas de control y fabricación, y esto supone un avance en cultura y madurez digital que de otro modo no se hubiera producido.

Digitalización, en un contexto farmacéutico, es la conversión de toda la información (datos) generados durante el ciclo de vida del medicamento, desde el desarrollo hasta el fin de la vida comercial, en un formato computer readable1. Algo que, además, es necesario que se realice preservando la integridad de los datos en todo momento.

La Industria 4.0 en el sector farmacéutico

La definición de la Industria 4.0, o la cuarta revolución industrial, es la tendencia a la automatización y el intercambio de los datos en las tecnologías de fabricación.

Pharma 4.0 (marca registrada por ISPE) es la aplicación del concepto Industria 4.0 al sector farmacéutico. Se define como el modelo de digitalización de las operaciones en las plantas farmacéuticas que integra tecnologías disruptivas como internet de las cosas (IoT), Big Data, impresión 3D, realidad aumentada, simulaciones, realidad virtual, robótica avanzada e inteligencia artificial.

Este modelo pretende mantener los elevados estándares de calidad en la fabricación de medicamentos, pero también aprovechar las ventajas de la tecnología para incrementar sobre todo la eficiencia en las operaciones.

Para quien pueda pensar que la automatización y robotización implica prescindir de las personas, nada más lejos de la realidad. Lo que sí comporta este modelo es un trabajo muy importante de reorganización de los departamentos, formación de las personas en nuevas tecnologías y sobre todo, un cambio de mindset y cultura.

Los datos se convierten en el ‘petróleo’ de la cuarta revolución industrial y la capacidad de gestionar los flujos de datos, extraer información valiosa y tomar las decisiones correctas para ser más competitivo, es el objetivo a alcanzar.

El modelo operativo Pharma 4.0: niveles de madurez digital

 En ISPE se está trabajando en un modelo de digitalización de las operaciones en las plantas farmacéuticas cuyo concepto se puede visualizar en la figura 1.

Uno de los pilares del modelo es la ‘madurez’ digital. El nivel de madurez digital de cada planta va a determinar la aplicabilidad del modelo y es un camino que hay que iniciar e ir completando etapas. Los diferentes niveles se pueden ver en la figura 2.

Se puede ver cómo los diferentes niveles definen la disponibilidad de datos (nivel 1-3) y cómo estos se transforman en información de la situación actual de los procesos, a través del análisis (nivel 4), y de la situación futura a través de predicción e inteligencia artificial (nivel 5-6).

El modelo operativo 4.0 aplicado al proceso de fabricación

Uno de los paradigmas de las llamadas Smart Factories, es que la fabricación tiene un alto grado de autonomía porque el funcionamiento rutinario está automatizado. También flexibilidad, ya que al estar sensorizado IoT (Internet of Things), envía información de manera continuada a los sistemas de gestión para acomodarse a los cambios de modo proactivo.

El objetivo es la eficiencia, ya que un proceso como el descrito fluye sin tiempos muertos ni cuellos de Figura 1. botella, reduce en gran medida los errores humanos y proporciona información sobre el proceso en tiempo real, por lo que los planes de contingencia se pueden aplicar de manera inmediata en caso necesario.

En la Figura 1 se describen los factores involucrados en el modelo. La madurez digital y la integridad de datos DIbD (Data Integrity by Design) son los dos pilares en los que se apoya todo el modelo. Además, un cambio tan profundo necesita trabajar también el resto de los factores que se mencionan en la figura 2.

Organización por procesos

Se resume en romper los ‘silos’, tanto en lo referente a la estructura jerárquica de departamentos, como en la necesidad de poner toda la información a disposición de los usuarios que la han de utilizar. Esto es fundamental, una organización orientada a procesos y una buena gestión del conocimiento. En este sentido, la validación de procesos ‘ciclo de vida’ con sus fases 1,2 y 3 incluyendo el desarrollo, en un buen ejemplo de cómo todo el conocimiento generado sobre el proceso se ha de digitalizar y poner a disposición de quienes lo han de utilizar mediante plataformas que permitan el trabajo remoto en equipo (gestión de riesgos e incidencias) y sobre todo que preserven la integridad de los datos y de la información generada y la seguridad de todo el proceso.

Cultura digital

El cambio de mindset es importante. Va muy ligado al tema de la organización, pero también a las competencias digitales del personal. No todo el mundo tiene que convertirse en un experto en ciencia de datos, pero si adaptarse a una manera de trabajar menos ‘burocrática’ en la que la gran mayoría de las tareas rutinarias/repetitivas no van a ser realizadas por humanos. La aportación de los humanos en este escenario es fundamental y se aplica a la toma de decisiones en base a los datos. Obtener personal cualificado en tecnologías digitales, computación y analítica avanzada va a ser también un reto a superar.

Sistemas de Información

No menos importante que los anteriores, la inversión en sistemas y tecnología es una de las preocupaciones actuales de los responsables del roadmap en las plantas farmacéuticas. ¿Cómo acertar en la selección de un ERP o un MES? ¿Cuál es la manera más adecuada de sensorizar mi proceso? ¿Cómo integrar sistemas tan dispares en un repositorio de datos único que se pueda explotar con herramientas de analítica avanzada? ¿Cumplirá todo ello GMP y Data Integrity? Actualmente hay una oferta de tecnología variada y creciente en el mercado y no son decisiones fáciles. Una recomendación habitual de los expertos se resume en “think big, start small”.

Un ejemplo: C/OPV 4.0

Uno de los relativamente recientes requisitos GMP, es la necesidad de monitorizar cualquier proceso de fabricación de medicamentos durante toda su vida comercial. Esto es según EU GMP el Ongoing Process Verification y según FDA el Continued Process Verification.

Este requisito es del 2015 y aún hay plantas que no lo tienen totalmente implementado. ¿Cuál es el motivo? Podemos hacernos una idea de una planta que fabrica 100 productos diferentes, en su mayoría productos legacy (no desarrollados con QbD). Para cada uno de ellos ha de implementar un proceso CPV que consiste en:

1. Identificar variables críticas: CQAs, CPPs, CMAs … con impacto en la calidad mediante un análisis de riesgos.
2. Estas variables se han de monitorizar: Esto significa recoger ‘datos’ para cada una de ellas y con una frecuencia X (mensual, trimestral ….) aplicar un análisis estadístico.
3. Este análisis, básicamente cartas de control y capacidad de proceso, sirve para concluir en ese reporte si el proceso está en ‘estado de control’ y si el proceso es ‘capaz’ de no generar lotes fuera de especificaciones.
4. Si se detectan alertas que indiquen una potencial afectación a la calidad hay que tomar acciones proactivamente.

Es evidente que estos cuatro pasos del proceso CPV requieren de recursos. Solo por poner un ejemplo, si hay que ir a buscar los datos necesarios a guías de fabricación en papel, transcribir a una hoja Excel (sin errores por favor…) y de aquí a un software estadístico para obtener unas bonitas gráficas que a su vez copiaremos en nuestro informe, habremos ocupado no horas sino probablemente días de una o varias personas.

En una reciente entrevista que publiqué en esta revista2 se puso de manifiesto que la disponibilidad de la información en formato electrónico y la conectividad de las diversas fuentes de información necesarias en un único repositorio para el análisis estadístico, reducía los recursos y el tiempo necesarios de días a horas.

A continuación, analizaremos cómo aplicar cada uno de los niveles de digitalización de la figura 2 al proceso O/CPV.

Nivel 1. Computarización

Este nivel haría referencia a los sistemas que generan los datos necesarios para el CPV. Ejemplos pueden ser, una Guía electrónica EBR que suministre los datos de producción, un LIMS para los datos de control de calidad, un ERP para los datos de genealogía y trazabilidad de lotes etc. Todos estos sistemas generan la información en formato electrónico y van a facilitar los siguientes niveles.

Nivel 2. Conectividad

La integración de las diversas fuentes de información del Nivel 1 en una plataforma única, en la que el formato de los datos sea compatible y además no se pierdan los ‘metadatos’ que dotan de contexto a los datos crudos sería el objetivo de este segundo nivel.

Nivel 3. Visibilidad

La ‘ventana’ de información en tiempo real supone un nivel superior, ya que los datos de los niveles anteriores han de quedar disponibles así que se generan. Aquí también se incluye el concepto IoT o sensorización del proceso, que es lo que va a permitir una verdadera monitorización en ‘tiempo real’. Esta ‘ventana’ se concreta en paneles de control que nos permiten visualizar las trayectorias del proceso en todo momento, así como su control con el concepto Golden Batch. Este último, supone haber ‘modelizado’ el proceso para disponer de una referencia que nos permita evaluar ‘desviaciones’ de la situación ideal, así como poder activar los planes de contingencia. En este nivel se incluirían también las estrategias PAT (Process AnalyticalTechnologies) con sus posibilidades asociadas de liberación en tiempo real RTRT y la opción de Continuous Validation o validación en continuo.

Nivel 4. Transparencia

Este nivel implica la adopción de analítica avanzada, concretamente MVDA (Multi Variable Data Analysis). Son técnicas estadísticas que disminuyen la dimensionalidad mediante una transformación de variables y que nos permiten seguir el proceso completo en base a unas pocas (1 o 2 control chart en lugar de 10 por ejemplo) y que también nos facilitan identificar, por ejemplo, qué variable del proceso o materias primas ha sido responsable de una desviación de calidad. Esto supone un nivel superior de conocimiento del proceso y por tanto de control sobre el mismo.

Nivel 5. Predictibilidad

Muy ligado al anterior. Estas mismas técnicas multivariables permiten modelar el proceso de modo que en una fase y con los datos de esta, podemos predecir el resultado de la siguiente. Este es también el fundamento de la liberación en tiempo real y una gran ventaja de cara a tomar acciones preventivas (corregir el proceso antes de que la salida sea defectuosa).

Nivel 6. Adaptabilidad

En este nivel la aplicación de técnicas de inteligencia artificial (AI) como Machine Learning y otras, permiten que el mismo sistema ‘aprenda’ del histórico, e incorpore la nueva información de forma que puede ‘predecir’ el comportamiento del proceso y que incluso puede retroalimentar para ‘autocontrolarse’ y adaptarse a cambios.

Conclusión

Hemos visto con el ejemplo del proceso C/OPV las posibilidades de la aplicación del Modelo Operativo Pharma 4.0 en función de la madurez digital adquirida.

De un proceso que requiere numerosos recursos y tiempo para finalmente proporcionar una foto “retrospectiva” del proceso, a una situación en la que podemos tener el control en tiempo real del mismo y generar un informe apretando un botón. No menores son las ventajas en cuanto al estado de validación continuado, la liberación en tiempo real y la capacidad de reacción y adaptación inmediata en caso de incidencias o cambios.

El cambio que requiere la implementación de este modelo a todos los niveles es importante, pero las ventajas que se vislumbran, tanto en eficiencia industrial como en garantía de calidad, seguramente superan de largo las dificultades y permiten asegurar la competitividad de las plantas en el futuro.

Referencias

1. ‘Data Science for Pharma 4.0. Drug Development and Production- Part 1’. Pharmaceutical Engineering. Vol 41 Number 2. March-April 2021.

2. Resultados de la encuesta ISPE sobre Continued Process Verification CPV. Farmespaña Industrial. Enero/febrero 2021.

Datos del autor

Nombre	Alicia Tébar
Empresa	QbD PS
Cargo	Fundadora y consultora