Patrick Nieuwenhuizen, director/consultor de PharmaLex, presenta sus conclusiones sobre el Anexo 1

El Taller donde se alcanzaron estas conclusiones fue celebrado los días 16 y 17 de mayo en Dublín

El mundo farmacéutico, en particular los que se dedican a la fabricación de productos estériles, está esperando ansiosamente la publicación de la revisión final aprobada del Anexo 1 de EudraLex "Fabricación de productos estériles". La última información recibida es que se espera durante el verano, algo que podría ocurrir entre junio y septiembre. Las organizaciones tienen que prepararse basándose en el texto del borrador de la revisión 12 que se publicó en febrero de 2020.

Para apoyar la preparación, la PDA organizó una serie de talleres utilizando la publicitada Revisión 12 como punto de referencia. El Taller del Anexo 1 de la PDA 2022, celebrado los días 16 y 17 de mayo en Dublín, fue el segundo de una serie de cuatro y el primero en suelo europeo. El taller se caracterizó por una mezcla de presentaciones relativas a temas específicos del borrador del Anexo 1, combinadas con talleres interactivos en los que los participantes tuvieron la oportunidad de preguntar al panel de expertos sobre el tema presentado, pero, sobre todo, los delegados tuvieron la oportunidad de debatir su interpretación, retos y posibles soluciones con compañeros del sector. A tenor de los comentarios recibidos, el acto fue un gran éxito.

De estos debates se desprenden los siguientes 6 puntos clave.

Periodo de aplicación

En vísperas de la publicación final ya se está generando mucho debate sobre el periodo de implantación contemplado. La industria solicitó un periodo de implantación de 12 meses para los temas estándar, con un periodo ampliado de hasta 36 meses para asuntos más complejos que requieran actualizaciones de las instalaciones o los procesos.

La representación de los (ex) reguladores insistió en que el borrador del Anexo 1 se basa en lo que ellos ya han visto en la industria en la práctica y que, en esencia, no es nuevo. La nueva Revisión pone más énfasis en estas prácticas, y ahora es importante que la industria las materialice en un formato presentable. Por ello, durante una reunión de debate celebrada en 2021 entre los Estados miembros de la UE, se propuso un período de implantación estándar de 6 meses y otro de 24 meses para cambios más sofisticados e intrincados, como los sistemas de carga/descarga automatizados para la liofilización o la aplicación de PUPSIT.

Dado que el proyecto de texto ya se ha sometido a debate y consulta durante bastante tiempo, las organizaciones saben lo que se avecina. Cuando una empresa crea que no va a cumplir plenamente los plazos acordados, se espera que haya un análisis de las deficiencias con un programa de corrección claro y realista, y será fundamental demostrar el cumplimiento del plan.

 Pruebas de integridad antes de la esterilización (PUPSIT)

Se trata de un tema muy debatido sobre el beneficio, o más bien los riesgos, relacionados con la esperada aplicación del PUPSIT. Se espera que siga siendo la norma en la UE y fuera de ella. Según los reguladores, el PUPSIT aumentará el nivel de garantía de asepsia del producto final y, en consecuencia, la seguridad del paciente. Además del razonamiento anterior, también tiene sentido desde el punto de vista empresarial, según los mismos reguladores, ya que evita el rechazo de productos como resultado de un filtro defectuoso. Puede haber situaciones en las que se pueda omitir el PUPSIT, pero éstas tienen que estar rigurosamente justificadas científicamente y respaldadas con datos. El uso de sistemas de un solo uso, preensamblados y pre- esterilizados, no se considera una razón en sí misma y el PUPSIT seguirá siendo una medida esperada en estos escenarios

La PDA realizó estudios de pruebas de enmascaramiento y publicó un documento de puntos a tener en cuenta para la aplicación del PUPSIT.

Análisis de riesgos (QRM)

En el ámbito de aplicación del borrador del Anexo 1 queda claro que la gestión de calidad se aplica al documento en su totalidad y no sólo a párrafos concretos. La gestión de calidad debe utilizarse de forma proactiva, basándose en un enfoque científico, por lo que se espera que los datos avalen la gestión de calidad.

Los expertos en riesgos suelen trabajar con una herramienta de evaluación de riesgos muy exhaustiva, que no siempre es necesaria. Hay que seleccionar la herramienta más adecuada en función del conocimiento del sistema, de su complejidad y de la criticidad del mismo. Las evaluaciones de riesgos consisten en realizar análisis significativos basados en datos y científicamente sólidos, no en el número de evaluaciones de riesgos realizadas para llegar a una conclusión. Un error común es cuando el valor final de una Evaluación de Riesgos está predeterminado y las personas involucradas trabajan para llegar a este valor final supuesto o deseado. Una buena gestión de riesgos requiere un coordinador de riesgos experimentado que guíe el proceso con un equipo multidisciplinar. Para las organizaciones pequeñas esto puede ser un reto.

Estrategia de Control de la Contaminación (CCS)

Aunque no es totalmente nuevo dentro de la normativa, el borrador del Anexo 1 deja claro que se espera que las organizaciones tengan implantada una estrategia de control de la contaminación (CCS por sus siglas en inglés) en toda la instalación que defina todos los puntos de control críticos presentes con una evaluación de su eficacia. La CCS debe evaluar el proceso de principio a fin para prevenir la contaminación y está basada en el riesgo. Por tanto, la CCS y el QRM van de la mano. A menudo las empresas disponen de información dispersa y desarticulada que no tiene en cuenta tanto el CCS como el QRM de forma holística. El CCS reúne toda esta información con referencias a los documentos pertinentes para conocer los detalles. El consenso general es que el CCS debe ser un documento tipo hoja de ruta y no un ejercicio de marcar casillas. Debe impulsar la mejora continua y, por tanto, requiere una reevaluación periódica. El borrador del Anexo 1 resume 16 elementos que deben considerarse como mínimo como parte de la CCS y requiere un equipo multidisciplinar con profundos conocimientos técnicos. La propiedad de la CCS es un punto de debate y la disponibilidad de recursos y la reunión de un equipo para crear la Evaluación de Riesgos y la CCS suele considerarse la tarea más difícil.

La PDA publicará en breve un informe técnico para el desarrollo de una CCS en la fabricación de productos farmacéuticos que proporcionará orientación sobre cómo establecer dicha CCS de manera eficaz.

Superficies de contacto directo e indirecto con el producto / descontaminación por VPH

 El borrador del Anexo 1 describe claramente que se espera que las partes de contacto directo e indirecto sean esterilizadas. En el caso de las instalaciones existentes, esto puede suponer un reto, ya que piezas como las cubetas de los tapones y las pistas, pueden ser difíciles de retirar de su emplazamiento, esterilizar y volver a montar. En algunas situaciones, el tamaño de los equipos impide sacarlos del recinto o puede suponer un riesgo para la salud y la seguridad. Otro aspecto a tener en cuenta es cómo se manipulan las piezas esterilizadas después de la esterilización y el montaje, ya que es de suma importancia que el equipo no se vea comprometido durante el transporte y la instalación.

El método de esterilización seleccionado es un factor importante a tener en cuenta. Los reguladores de la UE no consideran el vapor de peróxido de hidrógeno (HPV) como un proceso de esterilización, aunque el objetivo sea la reducción de 6 logs de una espora microbiana altamente resistente. Existe una ambigüedad entre los reguladores de la UE y de los EE.UU., ya que la FDA se refiere a la esterilización por VPH y es necesario tenerlo en cuenta. Mientras que la descontaminación por VPH es el método de elección para la tecnología de aislantes, no se considera adecuada para la esterilización de las partes en contacto directo e indirecto con el producto.

Cualificación y formación

A pesar de toda la tecnología disponible, no se puede eliminar el factor humano. Un personal con el nivel adecuado de competencia y actitud es de suma importancia para un proceso de fabricación estéril robusto y fiable. Por esta razón, la formación y la cualificación del personal es uno de los aspectos fundamentales para una empresa, pero a la vez constituye un gran reto.

¿Cómo se puede medir la transferencia de conocimientos y cuándo se sabe si la formación es eficaz? Existe un acuerdo generalizado de que se debe prestar más atención a la cualificación del personal, de modo que el "por qué se hace" sea al menos tan importante como el "cómo se hace". Un buen programa de formación consiste en preparar al personal. Estamos hablando de la inversión en recursos y la probabilidad de éxito está directamente relacionada con la inversión que la empresa esté dispuesta a hacer para desarrollar programas de formación eficaces para su personal. Conceptos como la formación virtual permiten a los operarios familiarizarse con los entornos de trabajo asépticos. Les da la oportunidad de adquirir experiencia de trabajo en un área crítica de forma segura, sin tener que lanzarse directamente al vacío.

En definitiva...

Aunque el borrador del Anexo 1 se publicó en febrero de 2020 y las organizaciones pudieron familiarizarse y prepararse con el nuevo texto, aún quedan muchos puntos por debatir. Se espera que el texto final se publique antes de que finalice el verano y, a pesar de que los reguladores indican que el texto final no se desviará demasiado de lo publicado actualmente, y que las orientaciones que se dan en el nuevo Anexo 1 son las que ya han visto en la industria, las empresas todavía tienen muchas preguntas relacionadas con la interpretación y la aplicación de muchos aspectos del nuevo Anexo. Tanto para los reguladores como para la industria, será importante entender y alinear las expectativas. Por ello, se ha sugerido la celebración de un taller conjunto entre reguladores e industria, y aunque la idea es bien recibida por ambas partes, no se han hecho planes concretos.