Revista Farmespaña Industrial - Especial Calidad en la Industria Farmacéutica 2026

en modos concretos y, aun así, se conser- varon como controles porque determinan el final de la extracción y la validez del pun- to final. Esta decisión es coherente con ICH Q9(R1): las escalas deben apoyarse en evi- dencia y conocimiento, y la subjetividad del equipo debe gestionarse. Una cifra de riesgo es una herramienta de priorización, no una frontera automática entre lo que importa y lo que puede omitirse. Del riesgo a la estrategia de control El resultado práctico de la evaluación fue una ruta de tratamiento para cada factor. Los factores X generaron evidencia experimen- tal; los N se introdujeron como condiciones de bloque o seguimiento; y los C se trans- formaron en instrucciones, verificaciones y protecciones del método. De este modo, la estrategia de control quedó vinculada a cau- sas y modos de fallo concretos, en lugar de ser una lista de ajustes elegidos al final del desarrollo. La temperatura y el flujo se fijaron en 150 °C y 150 mL/min después del gradiente tér- mico y del diseño de experimentos. Ambos valores debían quedar correctamente confi- gurados y protegidos en el software TIAMO. La porción de ensayo se estableció en 0,200 ± 0,020 g, con registro de la masa a 0,001 g. La exposición al ambiente se limitó de forma conservadora a menos de cinco minutos. El análisis se programó con un máximo de 360 segundos y un criterio de deriva no superior a 20 µL/min respecto de la deriva inicial. Los controles de materiales exigieron via- les limpios, secos, atemperados y estancos, además de septums y tapas en buen estado. La concentración efectiva de Composite 5 SC debía comprobarse mediante estan- darización dentro de 4,5 a 5,5 mg/mL. El acondicionamiento, el blanco y la muestra se ejecutaban en el orden establecido, y la línea base confirmaba la estabilidad del sistema antes del análisis. La formación del analista cubría la identificación, la manipu- lación con pinzas y guantes, la pesada, la secuencia de trabajo y el uso del software. La copia de seguridad y la protección de los parámetros reducían el riesgo de cambios no autorizados. ICH Q14 indica que la estrategia de control debe definirse antes de la validación y confir- marse después. En este proyecto, la evalua- ción de riesgos cumplió precisamente esa función: anticipó los controles que después fueron respaldados por los datos de desarro- llo y por el desempeño observado durante la validación. La trazabilidad POA-riesgo-estu- dio-control facilita además revisar el método cuando cambia el material, el equipo, el re- activo o el entorno de trabajo. Lecciones transferibles a otros métodos Karl Fischer El flujo aplicado a los cartones puede trasla- darse a liofilizados, excipientes, polímeros y otros materiales de acondicionamiento, siempre que el POA y los riesgos se redefi- nan para cada matriz. En muestras higros- cópicas, el tiempo de manipulación pue- de dominar la incertidumbre. En matrices térmicamente sensibles, el mayor riesgo puede ser confundir agua con volátiles ge- nerados por degradación. En sistemas con bajo contenido de agua, la estanqueidad, el blanco y la calidad del gas adquieren mayor peso relativo. Este enfoque puede aplicarse siguiendo una secuencia de tres decisiones. Primero, el POA define el resultado que debe obte- nerse y los criterios de desempeño que per- miten aceptarlo. Después, Ishikawa y FMEA identifican las variables y los modos de fallo que pueden impedir ese desempeño y es- tablecen cuáles requieren atención priorita- ria. Por último, los estudios experimentales determinan las condiciones adecuadas, y la estrategia de control convierte esas condi- ciones en parámetros, verificaciones e ins- trucciones para el uso rutinario. Así, cada experimento responde a un riesgo identifi- cado y cada control queda respaldado por evidencia. Conclusiones La evaluación de riesgos del método Karl Fis- cher permitió pasar de un objetivo general de cuantificación a un sistema de decisiones trazable. El POA fijó la necesidad de medir agua con exactitud, precisión, especificidad y robustez en el intervalo de 2,0 % a 7,0 %, junto con metas de rapidez y eficiencia. El Ishikawa amplió el análisis a todo el flujo de trabajo, CNX asignó el tratamiento adecuado a cada variable y el FMEA priorizó los modos de fallo que exigían mitigación. La estrategia final controló la temperatura, el flujo, la masa, la exposición ambiental, la deriva, la estanqueidad, la concentración del valorante y la integridad de los datos. El principal resultado de esta etapa no fue una puntuación de riesgo, sino una explicación científica de por qué cada control era nece- sario y qué evidencia debía generarse para sostenerlo durante el ciclo de vida del pro- cedimiento ◉ Referencias 1. International Council for Harmonisation. ICH Q14 Analytical Procedure Development. Final Version, 1 November 2023. Documento oficial ICH Q14 2. International Council for Harmonisation. ICH Q9(R1) Quality Risk Management. Final Version, 18 January 2023. Documento oficial ICH Q9(R1) 3. International Council for Harmonisation. ICH Q2(R2) Validation of Analytical Procedures. Final Version, 1 November 2023, corrected 30 November 2023. Documento oficial ICH Q2(R2) 4. ISO 760:1978. Determination of water by the Karl Fischer method. General method. Figura 3. Conversión de los riesgos prioritarios en evidencia y controles operativos. Elaboración propia. CALIDAD POR DISEÑO 76 FARMESPAÑA INDUSTRIAL · ESPECIAL CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA 26