Revista Farmespaña Industrial - Mayo-Junio 2025

Según la AEMPS, en su paper del 2018, co- pio textualmente: Las impurezas detectadas son N-Nitro- sodimetilamina (NDMA) y N-Nitrosodieti- lamina (NDEA) y previamente no estaban identificadas en este grupo de medica- mentos y, por lo tanto, no se detectaban en los ensayos de rutina. Sin embargo, están clasificadas como probablemente carcinógenas en humanos. La revisión del CHMP comenzó el 5 de ju- lio de 2018 solo para valsartán, pero el 20 de septiembre de 2018 se extendió para incluir el resto de sartanes ya que estas impurezas se pueden formar durante la fabricación de aquellos medicamentos que contienen un anillo específico en su estructura, conocido como anillo tetrazol bajo determinadas condiciones (disol- ventes, reactivos y otros materiales de partida). Además, es también posible que las impurezas estuvieran presentes en cier- tos sartanes por la utilización durante el proceso de fabricación de equipos o reac- tivos contaminados. Ahora, los fabricantes de sartanes de- berán revisar sus procesos de fabrica- ción y establecer ensayos que permitan detectar cantidades mínimas de estas nitrosaminas. Para realizar los cambios necesarios en sus procesos de fabricación las com- pañías contarán con un periodo de tran- sición de dos años durante el cual se ha establecido temporalmente límites estric- tos para estas impurezas en línea con las guías actuales. Los límites están basados en la ingesta diaria admitida para cada una de las im- purezas derivados de estudios en anima- les: 96,0 nanogramos para NDMA y 26,5 nanogramos para NDEA. Cuando se divi- den estos niveles entre la dosis máxima diaria para cada una de las sustancias activas estudiadas se obtienen los límites en partes por millón (Tabla 1). Y ahora entremos con las nuevas noticias al respecto. Estas actualizaciones reflejan el compro- miso continuo de las autoridades europeas para evaluar y mitigar el riesgo de impurezas de nitrosaminas en productos farmacéu- ticos, garantizando la seguridad y eficacia de los medicamentos disponibles en el mercado. La legislación más reciente sobre nitrosa- minas en productos farmacéuticos en Euro- pa incluye varias actualizaciones clave: 1. Revisión de monografías por la Far- macopea Europea (Ph. Eur.): En no- viembre de 2022, la Comisión de la Ph. Eur. adoptó revisiones en las monogra- fías generales 2034 (“Sustancias para uso farmacéutico”) y 2619 (“Preparaciones farmacéuticas”) para abordar las impu- rezas de N-nitrosaminas. Estas revisio- nes, publicadas en el Suplemento 11.3 de la Ph. Eur., entraron en vigor el 1 de enero de 2024. 2. Estrategia para impurezas de N-ni- trosaminas: En noviembre de 2023, la Comisión de la Ph. Eur. aprobó una estrategia para abordar las impurezas de N-nitrosaminas en monografías indi- viduales. Se decidió eliminar la sección de Producción relacionada con N-nitro- saminas de las monografías existentes y evitar incluir tales declaraciones en fu- turas monografías, ya que los requisitos generales establecidos en la monografía 2034 revisada se aplican a todas las sus- tancias pertinentes. Las monografías re- visadas se publicarán en el Suplemento 11.6 de la Ph. Eur. y se implementarán a partir del 1 de enero de 2025. 3. Actualización de la guía de la EMA: En julio de 2023, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) actualizó su guía sobre impurezas de nitrosaminas en me- dicamentos de uso humano. Esta actua- lización incluyó enmiendas a la pregunta y respuesta 10, incorporando el Enfoque de Categorización de Potencia Carcino- génica (CPCA) y el ensayo de Ames mejo- rado para establecer ingestas aceptables de N-nitrosaminas. Además, se añadieron tres apéndices que detallan las N-nitrosaminas con inges- tas aceptables establecidas, describen el CPCA y las condiciones del ensayo de Ames mejorado. 1. Revisión de monografías por la Far- macopea Europea (Ph. Eur.): Ph. Eur. adopta monografías generales revi- sadas después de añadir un párrafo sobre las N-nitrosaminas La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) La Comi- sión (EPC) adoptó las monografías generales revisadas 2034 y 2619, en su 174o período de sesiones de noviembre de 2022, que aho- ra incluye un párrafo que explica el Ph. Eur. aproximación al control de las impurezas de N-nitrosamina. Según la Comisión Europea de Farmaco- pea, el enfoque se definió sobre la base de: Comentarios recibidos durante la última ronda de consultas públicas en Pharmeu- ropa: Retroalimentación reciente de los gru- pos de jefes de la Agencia de Medicamentos (HMA) y de la Agencia Europea de Medica- mentos (EMA), y de las autoridades naciona- les competentes de no UE Ph. Eur. Estados miembros. Las monografías revisadas se publicaron en Ph. Eur. Suplemento 11.3 y ejecutado a partir de enero de 2024. Fuente European Pharmaceutical Review 2. Estrategia para impurezas de N-nitro- saminas En su 177.ª sesión, celebrada en noviembre de 2023, la Comisión de la Farmacopea Europea aprobó la estrategia para las impurezas de N-nitrosamina en monografías individuales. Respecto a las sustancias activas la CPE acordó eliminar la sección «Producción» que trata sobre las impurezas de N-nitrosamina de las monografías individuales existentes sobre sustancias activas y evitar la inclusión de dichas declaraciones en nuevas mono- grafías en el futuro, dado que el requisito ge- neral para estas impurezas, establecido en la monografía general revisada 2034, se aplica a todas las sustancias de uso farmacéutico dentro de su ámbito de aplicación. Además, la Comisión definió normas claras sobre cuándo debe añadirse una especifica- ción para las impurezas de N-nitrosamina a la sección «Ensayos» de la monografía de una sustancia activa. Por lo tanto, dicha especificación solo se incluirá cuando la N-nitrosamina sea una im- pureza relacionada con el proceso, es decir, generada durante la síntesis de la sustancia, o una impureza de degradación derivada de su almacenamiento. La prueba y el límite se incluirán en una monografía individual si se ha detectado la impureza en varias fuentes de la sustancia y una vez que se disponga de un límite apro- bado por las autoridades competentes. La Comisión también acordó no abordar los siguientes tipos de posible contami- nación por N-nitrosamina en monografías individuales, ya que se asume que ya están contemplados en otras secciones: QUO VADIS GALENO 13 FARMESPAÑA INDUSTRIAL · MAY/JUN 25