Revista Farmespaña Industrial Mayo - Junio 2024

La fabricación aséptica se lleva a cabo nor- malmente en salas blancas convencionales con llenado y taponado de envases en flujo de aire laminar (LAF) de Grado A en un entor- no ambiental de Grado B. El entorno de lle- nado puede protegerse aún más mediante un sistema de barrera de acceso restringido (RABS) con puertos de guantes para acceder a la línea de llenado, o el equipo de proce- samiento para los pasos críticos puede ence- rrarse en cajas de guantes o aisladores. Cada uno de estos sistemas mejora la garantía de esterilidad del proceso de llenado y compli- ca la transferencia de materiales, el acceso de los operadores, la supervisión ambiental y la Simulación de Proceso Aséptico (APS). 1. Visión general de la normativa mundial La fabricación aséptica y la validación siguen las BPF vigentes y los anexos o documentos orientativos relacionados con las BPF. La normativa regula la validación, fabricación y control de productos estériles inyectables (también colirios y medicamentos de terapia avanzada). Las directrices actuales 2-10 proce- den de la Convenio sobre la Inspección Far- macéutica de la Unión Europea (EU/PICS), la Administración de Alimentos y Medicamen- tos de Estados Unidos (FDA) y la Organiza- ción Mundial de la Salud (OMS), y pueden inspirarse en las monografías de la Organiza- ción Internacional de Normalización (ISO) y la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA) 11-14 , como las relativas a la clasificación de la limpieza del aire de las salas blancas 13 y la monitorización de partículas 14 . Los productos farmacéuticos parenterales se evalúan como productos con un perfil de alto riesgo para la seguridad; por lo tanto, los protocolos, resultados e informes de la APS forman parte integral de las presenta- ciones reglamentarias, como las solicitudes de nuevos fármacos en investigación (IND), las solicitudes de nuevos fármacos (NDA) y las autorizaciones de comercialización (MA). Durante las inspecciones reglamentarias pueden examinarse documentos relativos a las prácticas correctas de fabricación, como registros de formación, informes de control ambiental, desviaciones e investigaciones y cualificación de instalaciones, equipos y sis- temas esenciales. La APS debe lograr tres lotes consecutivos de llenado de medios que cumplan los cri- terios de aceptación objetivo. El proceso de filtración de la solución debe validarse frente a una exposición microbiana con 107 unida- des formadoras de colonias por centímetro cuadrado del medio filtrante de Brevundimo- nas diminuta , una bacteria Gram negativa de células pequeñas que se suspenderá en la solución del medicamento. Los tamaños de los lotes de llenado de medios y los criterios de aceptación incorporados en el Anexo 3 y la Guía 7, 8 de BPF incluyen: • Si se llenan menos de 5.000 unidades, no debe detectarse ninguna unidad con- taminada. Una unidad contaminada se considera causa de revalidación tras una investigación. • Si se llenan entre 5.000 y 10.000 unidades, una unidad contaminada debe dar lugar a una investigación, incluida la considera- ción de repetir el llenado de medios. Tras la investigación, dos o más unidades con- taminadas son causa de revalidación. • Si se llenan más de 10.000 unidades, una unidad contaminada debe dar lugar a una investigación, y dos omás unidades conta- minadas son causa de revalidación. Las inspecciones reglamentarias en las em- presas de fabricación aséptica han aumen- tado, y el número de medicamentos de anti- cuerpos monoclonales y de terapia avanzada que requieren un llenado aséptico ha crecido. A continuación, se exponen algunos ejem- plos típicos de fallos en las prácticas correc- tas de fabricación y de cuestiones relaciona- das con el sistema de gestión de la calidad que han aparecido en cartas de advertencia y resúmenes de los organismos reguladores: • Estudios de humo inadecuados Nuestra inspección encontró que usted care- cía de estudios de humo para evaluar si existe flujo de aire unidireccional en su línea de pro- cesamiento aséptico de ungüentos (b)(4). • Llenado inadecuado de medios Su programa de llenado de medios era in- adecuado. Las simulaciones no se realiza- ban con la frecuencia suficiente y no eran representativas de las peores condiciones de producción». Carta de advertencia de la FDA 320-17-48 del 31 de agosto de 2017 A continuación, se muestran otras observa- ciones típicas de auditoría relacionadas con los llenados de medios: • Diseño de llenado de medios. • Llenar e incubar viales insuficientes. • Condiciones o duración de la incubación incorrectas. • Falta de realización de pruebas adecua- das de promoción del crecimiento de los lotes de medios. • Falta de evaluación mediante estudios de humo sobre los efectos de las inter- venciones en el flujo de aire unidireccio- nal (laminar). • Intervenciones en el llenado de los me- dios no representativas de las interven- ciones reales en el proceso por parte de los operadores. • Operaciones. • No se verificaron ni se incubaron todos los viales llenados con medios integrales • El llenado de medios no se realizó des- pués de actividades significativas, como paradas importantes de las instalaciones que puedan comprometer el estado de control de la sala blanca. • Investigaciones de fallos en el llenado de medios • No se identificaron los microorganismos en las unidades de medios con contami- nación a nivel de especie. • No se realizó una investigación exhaus- tiva para determinar la causa principal antes de repetir el llenado de los medios. • Conducta del operador. • Técnica aséptica deficiente, como mo- vimientos rápidos en zonas críticas y no desinfección periódica de las manos en- guantadas. • Formación inadecuada de los inspecto- res de viales de medios para examinar las unidades llenas de medios tras la in- cubación. 2. Puntos a considerar para el llenado de medios Los siguientes puntos deben tenerse en cuenta al diseñar el estudio de llenado de medios para un proceso de fabricación aséptico. Análisis del peor escenario en la APS El proceso de fabricación aséptica debe incluir un análisis de las peores condicio- nes posibles para evaluar la solidez de las operaciones asépticas. Deben utilizarse los principios de evaluación de riesgos para de- terminar los desafíos planteados por el peor escenario relacionadas con la velocidad de la línea, el tamaño del envase, el tamaño del lote, los tiempos de espera, los parámetros y las condiciones de funcionamiento. CONTROL DE CALIDAD 34 FARMESPAÑA INDUSTRIAL · MAY/JUN 24