Revista Farmespaña Industrial Mayo - Junio 2024

Ejemplos de desafíos en el peor escenario: Condiciones de funcionamiento • Número máximo de personal en el área aséptica • Cambios de turno, cambios de personal y descansos de los operadores – Tiempo de espera de limpieza del equipo/sala • Periodo de validez de esterilización del equipo Proceso de llenado • Montaje aséptico del equipo y conexio- nes asépticas antes del llenado. • Velocidad de llenado más lenta con via- les/recipientes de mayor abertura. • Volumen máximo de llenado para viales/ recipientes pequeños. • Duración máxima del llenado de lotes (incluida la carga del liofilizador y la du- ración de la apertura de la puerta). • Fatiga del operador como riesgo de con- taminación. Intervenciones en el proceso Lo que se espera desde el punto de vista nor- mativo es que las intervenciones incluidas en la APS cumplan las BPF vigentes, y la APS no se utilicen para justificar prácticas asépti- cas o diseños de equipos deficientes. Las intervenciones rutinarias deben reali- zarse según los procedimientos operativos estándar o los registros de lotes. Pueden in- cluir la carga de tolvas de sellos y tapones, la retirada de tapones atascados o viales volcados, y la recogida de muestras para la supervisión ambiental o el control durante el proceso. Las intervenciones a seguir en caso de atascos y derrames de la máquina pue- den incluir despejes parciales de la línea, in- cluida la retirada de las unidades expuestas. Las intervenciones no rutinarias pueden incluir el cambio de agujas de llenado o im- previstos como averías de mantenimiento, paradas de la línea, ajustes de la máquina y transferencias de material. Las intervenciones pueden agruparse por punto de acceso y su riesgodebe evaluarsede formaque se incluyan en el estudio las intervenciones en las peores condiciones posibles (demayor riesgo). Simulación de liofilización en la APS El Anexo 1 de EudraLex (2009) 3 establece: «La prueba de simulación del proceso debe seguir lo más fielmente posible el proceso aséptico de producción de rutina...». Es poco probable que un ciclo de liofilización del pro- ducto pueda reproducirse durante las simu- laciones de medios debido a la restricción de mantener la capacidad del medio para so- portar el crecimiento microbiano; cualquier desviación del ciclo de producción debe jus- tificarse en el protocolo. Según el análisis de riesgos, el paso de ai- reación o de ruptura del vacío en el ciclo de liofilización puede tener un mayor riesgo de contaminación debido a la turbulencia 15 y a la posibilidad de que entren partículas arras- tradas en los recipientes. Como la aplicación de vacío total no es posible durante la APS, deben considerarse múltiples pasos de vacío parcial para simular la aireación en el peor de los casos. El volumen de medio en los via- les antes de la liofilización debe garantizar que la superficie humedecida del recipiente imite las condiciones de producción. La simulación de la liofilización de los me- dios debe incluir la carga del número nece- sario de viales llenos de medios según los procedimientos de producción rutinarios. Una consideración importante es asegurarse de que el tiempo que la puerta del liofiliza- dor está abierta al entorno de la sala blanca sea al menos el tiempo máximo incurrido al cargar un lote de producción. Al final del ciclo de liofilización en la APS, debe utilizarse aire comprimido filtrado es- téril para romper el vacío de la cámara para evitar inhibir la recuperación y el crecimiento microbiano en los viales tapados. El gas ni- trógeno se utiliza para romper el vacío úni- camente si se lleva a cabo una simulación de medio anaeróbico. Incubación e inspección Se realiza una inspección visual de los lo- tes de la APS después del llenado, tapona- do y sellado para identificar defectos como materias extrañas visibles, volúmenes de llenado altos o bajos y viales, tapones o se- llos dañados. Estas unidades defectuosas normalmente se retirarían (rechazarían) de los lotes de productos, pero todas las unida- des defectuosas deben conservarse y todos los envases integrales deben incubarse en lotes de APS. Los envases no íntegros (rotos o dañados de otro modo) deben registrarse y comprobarse con las cantidades del lote. Las condiciones de incubación se seleccio- nan para que sean óptimas para la recupera- ción y permitan la detección de organismos contaminantes tanto de crecimiento lento como normales, es decir, para detectar mi- croorganismos que de otro modo podrían ser difíciles de cultivar. Las condiciones de incubación utilizadas suelen ser de 20 °C a 25 °C durante siete días (primero la tempe- ratura más baja), seguidos de 30 °C a 35 °C durante otros siete días. Durante la incubación, los recipientes de- ben girarse para garantizar que el medio de cultivo entre en contacto con todas las super- ficies interiores. Deben mantenerse registros electrónicos o en papel de las condiciones de incubación, incluyendo la fecha y la hora del inicio de la incubación, el giro de los via- les, la transferencia a la segunda incubadora, y el nuevo giro y la finalización de la incuba- ción. Los viales incubados deben ser inspec- cionados por operadores cualificados para distinguir los viales estériles («sin crecimien- to») de los viales que muestren crecimiento microbiano (película superficial o turbidez en la solución). Debe seleccionarse un pequeño número de viales llenos sin crecimiento mi- crobiano para utilizarlos como controles de crecimiento «después de la prueba». Medio de crecimiento microbiológico Los medios para la recuperación y el creci- miento microbianos se definen en las far- macopeas, como la estadounidense (USP), la europea (Ph. Eur.), china (ChP) y japonesa (JP), y deben elaborarse, esterilizarse y utili- zarse para rellenar los medios siguiendo las instrucciones del fabricante. Por lo general, se utiliza caldo de triptona de soja (TSB) o equivalente, que favorece la recuperación y el crecimiento de microorganismos aero- bios viables. En circunstancias especiales puede ser necesario considerar medios de crecimiento anaeróbico como el medio de tioglicolato fluido (FTM), que favorece la recuperación y el crecimiento de bacterias anaeróbicas obligadas o facultativas. El me- dio de crecimiento, suministrado en forma de polvo, es un material crítico para la APS. Se recomienda que el fabricante esté cua- lificado y supervisado como proveedor au- torizado; pueden obtenerse certificados de promoción del crecimiento con cada lote de medio de cultivo en polvo. Antes de su libe- ración, los lotes de los medios para la APS deben reconstituirse, esterilizarse y someter- se a un control de calidad para la promoción del crecimiento mediante la inoculación con ≤100 unidades formadoras de colonias (UFC) de cepas compendiales representativas de CONTROL DE CALIDAD 35 FARMESPAÑA INDUSTRIAL · MAY/JUN 24