Revista Farmespaña Industrial - Mayo-Junio 2025

• 1.5X (máx. 6 meses adicionales) si es re- frigerado Escenario B • Condición: Hay cambio o variabilidad en los datos. Se subdivide en: − B.I: Datos cualitativos o semicuan- titativos pero suficientes. Se puede extrapolar 1.5X (máx. 6 meses) en ambiente, 3 meses en refrigeración − B.II: Datos aptos para análisis es- tadístico. Con análisis: se puede extrapolar 2X (máx. 12 meses) en ambiente; 1.5X (máx. 6 meses) en re- frigeración − Sin análisis: mismo límite que B.I Escenario C • Condición: Cambio significativo a 40 °C/75%HR para producto refrigerado • Consecuencia: No se permite extrapola- ción. Se basa exclusivamente en datos a largo plazo Escenario D • Condición: Cambio significativo tanto en acelerado como intermedio • Consecuencia: No se permite extrapola- ción. Puede ser necesaria vida útil más corta Escenario E • Condición: Cambio en acelerado, pero no en intermedio • Consecuencia: − E.I (sin análisis): hasta +3 meses so- bre vida útil real − E.II (con análisis): hasta 1.5X y máx. +6 meses Tratamiento estadístico básico de los datos. (Sección 13 de la ICH Q1) En la misma sección 13 se describe el trata- miento estadístico básico de los datos dispo- nibles para determinar el periodo de validez. El tratamiento propuesto no cambia en esencia con respecto a la Guía ICH Q1E, pero al incluir en este documento todo tipo de productos y casuísticas, se hace necesario ampliarlo mediante un Anexo 2 de modela- do avanzado, especialmente pensado para productos biológicos. Según el árbol de decisión (Figura 1), cuando hay posibilidad de extrapolación, el tratamiento estadístico se basa en el análisis de regresión lineal con las mismas indicaciones de la Guía ICH Q1E actual, siempre que el atributo en cuestión evo- lucione siguiendo una cinética de orden 0 (lineal). Para los casos en que no sea así, se debe utilizar el tratamiento estadístico más ade- cuado en cada caso: transformación loga- rítmica o ajuste a modelos no lineales ( jus- tificado desde un punto de vista científico). En concreto, algunos atributos de bioló- gicos y vacunas no siguen modelos lineales y requieren consideraciones especiales. Cualquier extrapolación propuesta en estos casos debe ir acompañada de un análisis de riesgos. Enfoque estadístico estándar para atributos cuantitativos Regresión lineal por lote individual. Aplicable si el atributo cambia con el tiempo de forma lineal. Análisis por regresión lineal con: • Intervalo de confianza del 95 % (mono o bi-lateral según el atributo) • Punto de cruce entre el límite de confian- za y el criterio de aceptación Combinar datos de varios lotes. Modelos lineales • Análisis de covarianza (ANCOVA): Evalúa si se pueden combinar lotes. Considera: − Interceptos individuales − Pendientes individuales − Error cuadrático medio agrupado • Si las diferencias no son significativas → combinar datos para un periodo de va- lidez común Transformación de escala (cuando no es lineal) En perfiles complejos (ej. degradación bifásica): • Transformar datos a escala logarítmica • Aplicar regresión lineal sobre datos transformados • Elegir la transformación que dé el shelf life más conservador (worst-case) • Modelado estadístico avanzado (Anexo 2 de la ICH Q1) En este Anexo se proponen tratamientos más avanzados para dos tipos de casos. • Múltiples factores de diseño en el estu- dio de estabilidad: dosis, formatos, volú- menes de llenado etc • Productos en los que no se pueden asu- mir modelos lineales que requieren un modelado avanzado. Este último caso es necesario por ejemplo para productos biológicos que cuentan con conocimiento previo (analogía molecular, datos históricos) y que requieren predicción para escenarios no cubiertos por los estu- dios long term. Ejemplos: cinéticas empíri- cas, modelos termo-cinéticos (Arrhenius), modelos mecanísticos (degradación espe- cífica), modelos in silico / computacionales. En estos casos el modelo requiere valida- ción rigurosa (modelo de alto impacto según ICH Q8) ya que se va a utilizar para definir el periodo de validez del producto. Conclusión La Guía ICH Q1 propuesta viene a consolidar en un solo documento todas las recomen- daciones en torno a los estudios de estabi- lidad en cualquier tipo de sustancia activa o medicamento. El cálculo del periodo de vida útil en base a los datos de los estudios y al conocimien- to acumulado sobre el comportamiento del producto durante el desarrollo y la vida co- mercial, es uno de los temas más relevantes desde el punto de vista regulatorio. Está Guía amplía las recomendaciones de la ICH Q1E con tratamientos estadísticos más rigurosos y para los casos más comple- jos en productos biológicos introduciendo modelado avanzado ◉ Referencias 1. ICH Q1A(R2). Stability Testing of New Drug Substan- ces and Products. International Council for Harmo- nisation (ICH, 2003. https://database.ich.org/sites/ default/files/Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf 2. ICH Q1B. Photostability Testing of New Drug Subs- tances and Products. ICH, 1996. https://database. ich.org/sites/default/files/Q1B%20Guideline.pdf 3. ICH Q1C. Stability Testing for New Dosage Forms. ICH, 1996. https://database.ich.org/sites/default/ files/Q1C%20Guideline.pdf 4. ICH Q1D. Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products. ICH, 2002. https://database.ich.org/sites/ default/files/Q1D%20Guideline.pdf 5. ICH Q1E. Evaluation for Stability Data. ICH, 2003. ht- tps://database.ich.org/sites/default/files/Q1E%20 Guideline.pdf 6. ICH Q1F. Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV. ICH, 2002. https://database.ich.org/sites/default/files/ Q1F%20Guideline.pdf 7. ICH Q5C. Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products. ICH, 1995. https://database.ich. org/sites/default/files/Q5C%20Guideline.pdf 8. ICH Q1 EWG Stability Testing of Drugs Substances and Drug Products, Step 2-3 2025 https://database. ich.org/sites/default/files/ICH_Q1EWG_Step2_ Draft_Guideline_2025_0411.pdf 9. ICH Q1 Step 2 presentation https://database.ich . org/sites/default/files/ICH_Q1_Step2_Presenta- tion_2025_0411_0.pdf normativa y regulación 38 FARMESPAÑA INDUSTRIAL · MAY/JUN 25