Nitrosaminas

Estimados lectores, en este artículo, vamos a tratar el muy famoso, manido y tema de las Nitrosaminas; nunca he escrito sobre ello, ha habido chorros de tinta, y ahora que van apareciendo nuevas directrices, guidelines y normativas, y que vamos a tratar de forma sucinta en este número; la verdad es que este asunto está dando mucho de sí.

Como siempre en mis artículos no van dirigidos a expertos del caso tratado en cuestión, sino para todo el resto que debemos conocer todo, saber algo y entender la esencia de las cosas.

Como introducción, breve refresco que es esto de las Nitrosaminas: Las Nitrosaminas son un grupo amplio de compuestos químicos que pueden formarse en ciertas condiciones a partir de aminas secundarias y nitritos, es decir, es fundamental que existan átomos de Nitrógeno; y esto es muy importante y permitidme que lo remarque, porque he visto analizar posible nitrosaminas en compuestos sin que exista ningún nitrógeno….., especialmente en presencia de calor o ácido. 

Muchos de dichas Nitrosamina son conocidas por ser potencialmente carcinógenos en humanos.

A partir de 2018 se detectaron niveles inaceptables de nitrosaminas en medicamentos como:

• Valsartán (Usado para presión arterial) , fórmula C24H29N5O3 
• Ranitidina (antiácido), fórmula C13H22N4 3 S1.32,,, SO3C13H22N4 
• Metformina (antidiabético), fórmula C4H11N5

Más recientemente, se ha notificado la presencia de este tipo de compuestos en medicamentos que contienen: Pioglitazona, Llamivudina, Rifampicina y Rifapentina, entre otros.

Estas detecciones llevaron a retiros masivos de lotes y una gran revisión por parte de autoridades sanitarias como la FDA, EMA, y otras, y de esos lodos vinieron estos barros de normativas, directrices y analíticas por doquier.

La Nitrosaminas en los fármacos se pueden generar durante:

1. Síntesis del principio activo (API)
   • Uso de reactivos que contienen nitritos o aminas
   • Presencia de contaminantes residuales
2. Procesamiento o formulación
   • Interacción entre excipientes
   • Condiciones de almacenamiento (calor, humedad)
3. Degradación del fármaco
   • Algunos medicamentos pueden degradarse formando nitrosaminas

Las Nitrosaminas con mayor efecto potencial cancerígeno en los humanos son las siguientes:

1.- N-Nitrosodimetilamina (NDMA)

• Clasificada como probablemente cancerígena para humanos (Grupo 2A).
• Detectada en medicamentos (como ranitidina), agua potable, alimentos curados, etc.

2.- N-Nitrosodietilamina (NDEA)

• También probablemente cancerígena para humanos.
• Puede encontrarse en productos derivados del tabaco y alimentos procesados.

3.- N-Nitrosopirrolidina (NPYR)

• Se forma en algunos alimentos curados con nitritos.
• Clasificada como posiblemente cancerígena para humanos (Grupo 2B).

4.- N-Nitrosopiperidina (NPIP)

• Similar al NPYR, se puede formar en alimentos con nitritos y ciertas aminas.

5.- N-Nitrosomorfolina (NMOR)

• Presente en productos como tabaco y ciertos plásticos.

6.- N-Nitrosodi-n-propilamina (NDPA)

• También bajo estudio por su toxicidad y efectos cancerígenos.

Según la AEMPS, en su paper del 2018, copio textualmente:

Las impurezas detectadas son N-Nitrosodimetilamina (NDMA) y N-Nitrosodietilamina (NDEA) y previamente no estaban identificadas en este grupo de medicamentos y, por lo tanto, no se detectaban en los ensayos de rutina. Sin embargo, están clasificadas como probablemente carcinógenas en humanos.

La revisión del CHMP comenzó el 5 de julio de 2018 solo para valsartán, pero el 20 de septiembre de 2018 se extendió para incluir el resto de sartanes ya que estas impurezas se pueden formar durante la fabricación de aquellos medicamentos que contienen un anillo específico en su estructura, conocido como anillo tetrazol bajo determinadas condiciones (disolventes, reactivos y otros materiales de partida). 

Además, es también posible que las impurezas estuvieran presentes en ciertos sartanes por la utilización durante el proceso de fabricación de equipos o reactivos contaminados.

Ahora, los fabricantes de sartanes deberán revisar sus procesos de fabricación y establecer ensayos que permitan detectar cantidades mínimas de estas nitrosaminas. 

Para realizar los cambios necesarios en sus procesos de fabricación las compañías contarán con un periodo de transición de dos años durante el cual se ha establecido temporalmente límites estrictos para estas impurezas en línea con las guías actuales.

Los límites están basados en la ingesta diaria admitida para cada una de las impurezas derivados de estudios en animales: 96,0 nanogramos para NDMA y 26,5 nanogramos para NDEA. Cuando se dividen estos niveles entre la dosis máxima diaria para cada una de las sustancias activas estudiadas se obtienen los límites en partes por millón.

Y ahora entremos con las nuevas noticias al respecto.

 Estas actualizaciones reflejan el compromiso continuo de las autoridades europeas para evaluar y mitigar el riesgo de impurezas de nitrosaminas en productos farmacéuticos, garantizando la seguridad y eficacia de los medicamentos disponibles en el mercado.

La legislación más reciente sobre nitrosaminas en productos farmacéuticos en Europa incluye varias actualizaciones clave:

1.- Revisión de monografías por la Farmacopea Europea (Ph. Eur.): En noviembre de 2022, la Comisión de la Ph. Eur. adoptó revisiones en las monografías generales 2034 ("Sustancias para uso farmacéutico") y 2619 ("Preparaciones farmacéuticas") para abordar las impurezas de N-nitrosaminas. Estas revisiones, publicadas en el Suplemento 11.3 de la Ph. Eur., entraron en vigor el 1 de enero de 2024. 

2.- Estrategia para impurezas de N-nitrosaminas: En noviembre de 2023, la Comisión de la Ph. Eur. aprobó una estrategia para abordar las impurezas de N-nitrosaminas en monografías individuales. Se decidió eliminar la sección de Producción relacionada con N-nitrosaminas de las monografías existentes y evitar incluir tales declaraciones en futuras monografías, ya que los requisitos generales establecidos en la monografía 2034 revisada se aplican a todas las sustancias pertinentes. Las monografías revisadas se publicarán en el Suplemento 11.6 de la Ph. Eur. y se implementarán a partir del 1 de enero de 2025. 

3.- Actualización de la guía de la EMA: En julio de 2023, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) actualizó su guía sobre impurezas de nitrosaminas en medicamentos de uso humano. Esta actualización incluyó enmiendas a la pregunta y respuesta 10, incorporando el Enfoque de Categorización de Potencia Carcinogénica (CPCA) y el ensayo de Ames mejorado para establecer ingestas aceptables de N-nitrosaminas. 

Además, se añadieron tres apéndices que detallan las N-nitrosaminas con ingestas aceptables establecidas, describen el CPCA y las condiciones del ensayo de Ames mejorado. 

1.- Revisión de monografías por la Farmacopea Europea (Ph. Eur.): 

Ph. Eur. adopta monografías generales revisadas después de añadir un párrafo sobre las N-nitrosaminas

La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) La Comisión (EPC) adoptó las monografías generales revisadas 2034 y 2619, en su 174o período de sesiones de noviembre de 2022, que ahora incluye un párrafo que explica el Ph. Eur. aproximación al control de las impurezas de N-nitrosamina.

Según la Comisión Europea de Farmacopea, el enfoque se definió sobre la base de:

Comentarios recibidos durante la última ronda de consultas públicas en Pharmeuropa: Retroalimentación reciente de los grupos de jefes de la Agencia de Medicamentos (HMA) y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y de las autoridades nacionales competentes de no UE Ph. Eur. Estados miembros.

Las monografías revisadas se publicaron en Ph. Eur. Suplemento 11.3 y ejecutado a partir de enero de 2024.

2.- Estrategia para impurezas de N-nitrosaminas

En su 177.ª sesión, celebrada en noviembre de 2023, la Comisión de la Farmacopea Europea aprobó la estrategia para las impurezas de N-nitrosamina en monografías individuales.

Respecto a las sustancias activas la CPE acordó eliminar la sección «Producción» que trata sobre las impurezas de N-nitrosamina de las monografías individuales existentes sobre sustancias activas y evitar la inclusión de dichas declaraciones en nuevas monografías en el futuro, dado que el requisito general para estas impurezas, establecido en la monografía general revisada 2034, se aplica a todas las sustancias de uso farmacéutico dentro de su ámbito de aplicación.

Además, la Comisión definió normas claras sobre cuándo debe añadirse una especificación para las impurezas de N-nitrosamina a la sección «Ensayos» de la monografía de una sustancia activa. 

Por lo tanto, dicha especificación solo se incluirá cuando la N-nitrosamina sea una impureza relacionada con el proceso, es decir, generada durante la síntesis de la sustancia, o una impureza de degradación derivada de su almacenamiento.

 La prueba y el límite se incluirán en una monografía individual si se ha detectado la impureza en varias fuentes de la sustancia y una vez que se disponga de un límite aprobado por las autoridades competentes.

El Comisión también acordó no abordar los siguientes tipos de posible contaminación por N-nitrosamina en monografías individuales, ya que se asume que ya están contemplados en otras secciones:

1. Impurezas resultantes de las prácticas de fabricación durante la síntesis del principio activo (materiales recuperados o reciclados, contaminación cruzada)
2. Impurezas potencialmente generadas durante la fabricación o el almacenamiento del medicamento
3. Riesgo potencial de futura transformación en una nitrosamina (p. ej., aminas secundarias).

En lo que respecta a las monografías sobre medicamentos, el Comisión acordó que no era apropiado introducir una especificación en la sección de Ensayos ni una declaración en la sección de Producción, salvo en casos específicos y justificados, ya que el riesgo de formación de N-nitrosamina depende en gran medida de la composición del medicamento y de las condiciones de fabricación. 

Se considera que la sección sobre N-nitrosaminas de la monografía general «Preparaciones farmacéuticas» (2619) aborda plenamente este riesgo.

Fuente European Pharmaceutical Review

3.- Actualización de la guía de la EMA

La revisión incluye la adición de los siguientes apendices:

 Apéndice 1: Enumera las nitrosaminas para las que el Grupo de Trabajo No Clínico (NcWP) ha establecido IA, incluyendo nuevas IA para N-nitrosaminas determinadas mediante el CPCA.

 Anexo 2: Describe el CPCA para N-nitrosaminas.

Anexo 3.: Este describe las Condiciones Mejoradas de la Prueba de Ames para N-nitrosaminas.

Fuente European Pharmaceutical Review

Muchas gracias estimados lectores, espero que os sirva de ayuda y guía, y si tenéis alguna duda ya sabéis donde estoy.

Referencias:

• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities. Febrero de 2019. 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group. 
• International Agency for Research Cancer, IARC, WHO. Agents classified by the IARC Monographs. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Alertas farmacéuticas. 
• Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Nota de prensa de 9 de julio de 2018. Sustitución en farmacias de los medicamentos con principio activo valsartán afectados por la alerta de la AEMPS. 
• Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia. Protocolo gestión del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social ante la alerta de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de 16 de enero de 2019, de retirada de lotes de irbesartán. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Retirada de lotes de irbesartán. Nota informativa Referencia ICM (CONT), 1/2019. Enero de 2019. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Retirada del mercado de algunos lotes de medicamentos que contienen valsartán. Nota informativa Referencia ICM (CONT), 8/2018. Julio de 2018. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Actualización de la información de los medicamentos con valsartán retirados del mercado. Nota informativa Referencia AEMPS, 13/2018. Agosto de 2018. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Retirada del mercado de nuevos lotes de medicamentos con valsartán. Nota informativa Referencia ICM (CONT), 10/2018. Agosto de 2018. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Nueva retirada de lotes de valsartán. Nota informativa Referencia ICM (CONT), 11/2018. Octubre de 2018. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Nueva retirada de lotes de valsartán. Nota informativa Referencia ICM (CONT), 18/2018. Noviembre de 2018. 
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS [Web]. Nueva retirada de lotes de valsartán. Nota informativa Referencia ICM (CONT), 19/2018. Diciembre de 2018. 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Valsartan from Mylan laboratories in India can no longer be used in EU medicines due to NDEA impurity. Nota de prensa. Noviembre de 2018. 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. EU inspection finds Zhejiang Huahai site non-compliant for manufacture of valsartan: EMA and national authorities considering impact on other active substances produced at the site. Nota de prensa. Septiembre de 2018 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Valsartan: review of impurities extended to other sartan medicines. Nota de prensa. Septiembre de 2018. 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Update on review of valsartan medicines: Risk from NDMA remains low, a related substance NDEA also being investigated. Nota de prensa. Septiembre de 2018. 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Update on medicines containing valsartan from Zhejiang Tianyu: company no longer authorised to manufacture valsartan active substance for EU medicines due to presence of NDMA. Nota de prensa. Agosto de 2018. 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Update on review of recalled valsartan medicines: preliminary assessment of possible risk to patients. Nota de prensa. Agosto de 2018. 
• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Update on review of valsartan medicines following detection of impurity in active substance: assessing potential impact on patients is priority. Nota de prensa. Julio de 2018. 

• Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity: some valsartan medicines being recalled across the EU. Nota de prensa. Julio de 2018.