La nueva Guía ICH Q1 para estudios de estabilidad ofrece un enfoque actualizado y detallado, abordando cambios significativos y evaluación estadística de datos para determinar la caducidad del producto.
Se ha publicado en abril 2025 el borrador de la principal Guía de referencia para los estudios de estabilidad de medicamentos y sustancias activas. Las versiones anteriores datan de los años 90 y requerían de una urgente actualización tanto en metodologías como en cobertura de distintos tipos de productos (biológicos y ATPMs en concreto). El documento está en step 3 en su proceso de admisión de comentarios públicos. En este artículo se revisan las novedades más relevantes de la nueva Guía y en especial la evaluación estadística propuesta para determinar la caducidad del producto.
Estructura de la Guía y novedades más importantes.
El cambio más visible es la propia estructura de la Guía. En lugar de documentos separados ICH Q1 A-F (1) (2) (3) (4) (5) (6) más la ICH Q5C (7) para biológicos, la nueva ICH Q1(8) engloba en uno solo, con sus Anexos, toda la información en torno a los estudios de estabilidad. Esto hace que, a pesar de ser un documento complejo de 108 páginas, la Guía gane en consistencia además de estar muy bien estructurada. Esto permite ir a los contenidos de interés fácilmente localizables.
La Guía se ha publicado juntamente con una presentación (9) que explica como revisarla y como hacer comentarios durante el step 3.
La Tabla 1 describe el contenido de las secciones y anexos de la Guía y en la última columna las que suponen contenidos nuevos, parcialmente actualizados o sin novedades relevantes.
Tabla 1 Estructura y novedades de la ICH Q1 de estabilidades
| N.º sección anexa | Contenido resumido | ¿Es contenido nuevo relevante? |
|---|---|---|
1 | Introducción. Explica el alcance y formato de la nueva guía en comparación con las anteriores. | NA |
2 | Estudios de estabilidad en condiciones forzadas y de estrés durante el desarrollo. Consolida contenido de Q1A y Q5C. | Parcialmente (estructura consolidada) |
3 | Diseño del protocolo de estudios de estabilidad formal. | Combinan contenido de ICH Q1A y Q5C. Actualización y mayor claridad en compromisos de estabilidad y cambios post aprobación. |
4 | Selección de lotes para estudios de estabilidad. | |
5 | Sistema de cierre del envase. | |
6 | Frecuencia de muestreo. | |
7 | Condiciones de almacenamiento a largo plazo y acelerada. | |
8 | Foto degradación. Alineado con ICH Q1B. | No |
9 | Estabilidad durante tiempos de proceso y retención de productos intermedios. | Sí |
10 | Estudios para condiciones de almacenamiento a corto plazo, distintas del uso. | Sí |
11 | Estudios de estabilidad en uso. | Sí |
12 | Consideraciones sobre materiales de referencia, excipientes nuevos y adyuvantes. | Sí |
13 | Evaluación de datos, cálculo de vida útil, análisis estadístico. Alineado con Q1E. | Parcialmente (alinea y amplía). Utilizar junto con Anexo 2. |
14 | Recomendaciones de etiquetado y desviaciones de las condiciones de almacenamiento. | No |
15 | Compromisos de estabilidad y gestión del ciclo de vida. Incluye contenido de Q1A y Q1C. | Parcialmente |
16 | Glosario. | NA |
17 | Referencias. | NA |
Anexo 1 | Protocolos reducidos de estabilidad (bracketing, matrixing). Incluye nuevo enfoque basado en conocimiento y riesgo. | Sí |
Anexo 2 | Modelado de estabilidad. Basado en Q1E e incluye enfoques avanzados. | Sí |
Anexo 3 | Recomendaciones específicas para medicamentos de terapias avanzadas (ATMPs). | Sí |
Evaluación de datos, cálculo de vida útil y análisis estadístico
La sección 13 de la Guía junto con el Anexo 2, describen los diferentes escenarios que se pueden dar para determinar el periodo de validez de los productos. Al considerar todo tipo de productos en el ámbito del documento, las consideraciones generales sobre lo que indican los datos disponibles, y, sobre todo, el tratamiento estadístico aplicable en cada caso para determinar el periodo de validez es más detallado que en la actual ICH Q1E.
Posibilidades de extrapolación para ampliar la caducidad
Se trabaja mediante un árbol de decisión (Figura 1) que contempla las diferentes situaciones en base a:
Esto lleva a considerar 5 posibles escenarios: A,B,C,D, y E
En cada uno de ellos habrá mayor o menor posibilidad de extrapolación y de alargar el periodo cubierto con datos reales de estabilidad con 3,6 o 12 meses adicionales.
Escenarios posibles
Condición: Datos acelerados y a largo plazo muestran poco o ningún cambio ni variabilidad.
Consecuencia: No se requiere análisis estadístico.
Se puede extrapolar hasta:
2X duración de los datos reales (máx. 12 meses adicionales) si es a temperatura ambiente
1.5X (máx. 6 meses adicionales) si es refrigerado
Condición: Hay cambio o variabilidad en los datos.
Se subdivide en:
B.I: Datos cualitativos o semicuantitativos pero suficientes. Se puede extrapolar 1.5X (máx. 6 meses) en ambiente, 3 meses en refrigeración
B.II: Datos aptos para análisis estadístico. Con análisis: se puede extrapolar 2X (máx. 12 meses) en ambiente; 1.5X (máx. 6 meses) en refrigeración
Sin análisis: mismo límite que B.I
Condición: Cambio significativo a 40 °C/75 %HR para producto refrigerado
Consecuencia: No se permite extrapolación. Se basa exclusivamente en datos a largo plazo
Condición: Cambio significativo tanto en acelerado como intermedio
Consecuencia: No se permite extrapolación. Puede ser necesaria vida útil más corta
Condición: Cambio en acelerado, pero no en intermedio
Consecuencia:
Tratamiento estadístico básico de los datos. (Sección 13 de la ICH Q1)
En la misma sección 13 se describe el tratamiento estadístico básico de los datos disponibles para determinar el periodo de validez.
El tratamiento propuesto no cambia en esencia con respecto a la Guía ICH Q1E, pero al incluir en este documento todo tipo de productos y casuísticas, se hace necesario ampliarlo mediante un Anexo 2 de modelado avanzado, especialmente pensado para productos biológicos.
Según el árbol de decisión (Figura 1), cuando hay posibilidad de extrapolación, el tratamiento estadístico se basa en el análisis de regresión lineal con las mismas indicaciones de la Guía ICH Q1E actual, siempre que el atributo en cuestión evolucione siguiendo una cinética de orden 0 (lineal).
Para los casos en que no sea así, se debe utilizar el tratamiento estadístico más adecuado en cada caso: transformación logarítmica o ajuste a modelos no lineales (justificado desde un punto de vista científico).
En concreto, algunos atributos de biológicos y vacunas no siguen modelos lineales y requieren consideraciones especiales. Cualquier extrapolación propuesta en estos casos debe ir acompañada de un análisis de riesgos.
Enfoque estadístico estándar para atributos cuantitativos
Modelado estadístico avanzado (Anexo 2 de la ICH Q1)
En este Anexo se proponen tratamientos más avanzados para dos tipos de casos.
Este último caso es necesario por ejemplo para productos biológicos que cuentan con conocimiento previo (analogía molecular, datos históricos) y que requieren predicción para escenarios no cubiertos por los estudios long term. Ejemplos: cinéticas empíricas, modelos termo-cinéticos (Arrhenius), modelos mecanísticos (degradación específica), modelos in silico / computacionales.
En estos casos el modelo requiere validación rigurosa (modelo de alto impacto según ICH Q8) ya que se va a utilizar para definir el periodo de validez del producto.
Conclusión
La Guía ICH Q1 propuesta viene a consolidar en un solo documento todas las recomendaciones en torno a los estudios de estabilidad en cualquier tipo de sustancia activa o medicamento.
El cálculo del periodo de vida útil en base a los datos de los estudios y al conocimiento acumulado sobre el comportamiento del producto durante el desarrollo y la vida comercial, es uno de los temas más relevantes desde el punto de vista regulatorio.
Está Guía amplía las recomendaciones de la ICH Q1E con tratamientos estadísticos más rigurosos y para los casos más complejos en productos biológicos introduciendo modelado avanzado.