Beneficio neto: la ventaja de diseño ‘CIP-able’

Este artículo va dirigido a directores financieros y otros que deben tomar decisiones sobre inversiones (CAPEX), pero a quienes también conciernen los costes operacionales (OPEX), el rendimiento y la capacidad de sus plantas.

Incluso en algunas de las plantas más modernas de biotecnología avanzada, los procesos de limpieza de sistemas y biorreactores incluyen limpieza manual o COP para muchas válvulas y otros componentes porque no han sido diseñados para ser limpiados fácilmente con CIP. Estos procesos manuales o semimanuales son poco robustos y ‘se comen’ muchas horas útiles de producción, justo cuando hace falta aumentar rendimientos para temas de rentabilidad y capacidad.

Un ejemplo es Samsung Biologics en Corea. Esta empresa CDMO tiene instalada actualmente 364.000 litros de biorreactores y están instalando 256.000 litros más en los próximos dos años. La empresa reemplaza todas las juntas y diafragmas y limpia todas las válvulas y otros componentes manualmente cuando cambian de producto, perdiendo más o menos una semana para cada cambio (o el 25% de su capacidad si tienen que cambiar de producto a menudo).

En otras empresas han conseguido validar procesos de limpieza CIP pero, si el sistema, los recipientes (depósitos, reactores, fermentadores), las válvulas y otros componentes no han sido diseñados para ser ‘CIP-friendly’, se necesitan en exceso los conocidos elementos TACT para conseguir su limpieza:

• Temperatura.
• Acción (el caudal turbulento del fluido CIP en tubos o cayendo por la pared de un recipiente, etc.).
• Concentración (de aditivos químicos).
• Tiempo.

El exceso de estos elementos típicamente comporta más de 10 veces el tiempo, agua, energía y aditivos químicos de lo necesario. El uso de temperaturas altas y aditivos químicos agresivos también tiene un efecto nefasto para juntas y membranas o diafragmas de las válvulas del sistema, reduciendo su vida y generando riesgos de contaminación (figuras 1 y 2).

Muchas veces la validación del proceso CIP se ha efectuado con prisas durante la puesta en marcha y sin posibilidad de hacer muchas iteraciones para mejorarlo; ni mucho menos con posibilidad de corregir los fallos de diseño responsables de la gran mayoría de los problemas de ‘limpiabilidad’.

Los problemas de diseño que más dificultan un proceso CIP rápido y robusto son:

1. Zonas muertas. ASME BPE (2019) exige L/d<2. Con el uso de válvulas con caudal detrás del asiento (que evitan el uso de ‘T’s) y válvulas de diafragma radial, donde el diafragma está a ras de la pared del recipiente y a ras del diámetro interior de un lazo de agua, etc., se obtiene L=0, y por tanto L/d=0. Esto garantiza una limpieza fácil y evita zonas de menor caudal en uso normal, donde puede empezar a formarse biofilm, etc. (ver figuras 3 a 6).
2. Zonas asintóticas asociadas con las juntas tóricas, membranas de válvulas tipo presa, etc. El caudal CIP turbulento no puede llegar a estas zonas y estas no drenan nunca. Por acción capilar quedan llenas de líquido hasta que este se evapora cuando se calienta el sistema, dejando el típico ‘anillo’ de suciedad que se encuentra durante el proceso de limpieza manual o mantenimiento (ver figuras 7 a 9).
3. Drenaje de componentes. No es fácil drenar muchas válvulas, por su propio diseño. Estas válvulas siempre sugieren un ángulo de montaje determinado para ‘mejorar’ el drenaje. Es crítico seguir esta sugerencia… o utilizar válvulas que están diseñadas para drenar bien.
4. Drenaje de líneas. Aplicar las inclinaciones adecuadas en las líneas. Según ASME BPE (2019) tabla SD-2.4.3.1-1 designación de inclinación GSD2: 10mm/m / 1% / 0,57 grados para líneas de proceso drenado por gravedad.
5. Exceso de volumen total de tuberías. Con P&IDs optimizados en 3D, válvulas soldadas en conjuntos para funciones específicas y la ausencia de zonas muertas, el volumen total de tuberías en un skid se puede reducir un 30-40% y el tamaño del skid se reduce en la misma proporción.
6. Válvulas de fondo no adecuadas para el caudal máximo CIP, causando encharcamiento. Aquí hay tres opciones:

• Escoger una válvula con mayor Cv.
• Presurizar el recipiente durante el CIP.
• Aplicar vacío a la salida de la válvula de fondo.

Este último es especialmente apto para aplicaciones, ya utilizando vacío para pruebas de integridad o para procesos SIP acelerados (pulsaciones de vacío/vapor para purgar aire y condensado SIP durante fase de calentamiento).

Con un diseño adecuado y la selección de componentes modernos, cualquier sistema o reactor/fermentador es limpiable en 15-30 minutos con un proceso altamente robusto.

Según múltiples artículos de los expertos en la materia (SMEs en inglés) sobre los métodos basados en ciencia y en riesgos, cualquier proceso que es robusto reduce dramáticamente los riesgos, aumenta la calidad del producto y permite validaciones menos estresantes y verificaciones sencillas.

En la matriz de Shirokizawa1, el eje vertical representa la capacidad o robustez del proceso de limpieza (1 es altamente capaz y 10, poco capaz) y el eje horizontal el nivel de toxicidad o riesgo (ver figura 10).

La industria farmacéutica y, en especial, recientemente la industria bio-tecnológica, están avanzando a un ritmo vertiginoso a nivel científico. Por otro lado, algunos de los procesos necesarios, pero no de valor añadido (NNVA en inglés) como la limpieza o la esterilización, parecen no haber avanzado en las últimas décadas. La optimización de estos procesos ‘menos sexy’ pueden aumentar márgenes y capacidades a las empresas preparadas para aceptar cambios, y quizás cambiar la difícil decisión single-use / multi-use (inoxidable) en algunos casos.

Creo que es el momento de empezar a pedir rendimientos altos en todos los procesos en aplicaciones farmacéuticas y biofarmacéuticas, no solamente en los procesos más obvios de producción.

Los que se modernizan hoy serán los ganadores mañana.

 

Referencias

‘The Shirokizawa Matrix: Determining The Level of Effort, Formality, & Documentation in Cleaning Validation’ de Andrew Walsh, Osamu Shirokizawa et al. diciembre de 2019 – Bioprocess Online.